ESMO热评丨李恩孝教授：从IMMUCHEC研究看胆道系统肿瘤未来临床研究和应用方向

编者按：IMMUCHEC研究是一项前瞻性、随机、多中心Ⅱ期概念验证性研究，评估了Tremelimumab（两种给药方案）联合化疗+度伐利尤单抗的疗效。该研究结果于2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）上揭晓（大会摘要号：52MO）[1]。《肿瘤瞭望》和“肿瘤瞭望-消化时讯”特邀西安交通大学第一附属医院肿瘤内科李恩孝教授对该研究进行点评。

TOPAZ-1研究：CisGem方案联合度伐利尤单抗为BTC患者带来生存获益

胆道癌（biliary tract cancers，BTCs）整体的5年生存率在5%以下，初诊时晚期患者达60%~70%，其中位OS在12月之内，总体预后极差。系统治疗是晚期BTC的主要治疗手段，ABC-02和FUGA-BT二项多中心、开放RCT Ⅲ期结果表明CisGem方案较吉西他滨单药明显延长中位生存时间（overall survival，OS)）中位OS分别为11.7个月和8.1个月，GS方案的疗效不劣于CisGem，中位OS分别为15.1个月和13.4个月，因而都被推荐为标准一线治疗方案。

在分子靶向和免疫治疗成为大部分癌症临床研究热点时期，BTC系统治疗领域几乎没有新的进展，临床迫切需要新的突破。直到2021年1月ASCO GI年会正式报告了TOPAZ-1多中心、开放RCT Ⅲ期的中期分析结果，在标准一线CisGem方案基础上加入度伐利尤单抗，在预定的中期分析中，与CisGem方案相比，度伐利尤单抗联合标准化疗组将患者的死亡风险降低了20%（HR=0.80；95%CI：0.66~0.97；P=0.021)，中位OS分别为12.8个月和11.5个月。联合化疗组约25%的患者在两年后仍然存活，而单独化疗组的这一比例仅为10%。结果还显示，度伐利尤单抗联合化疗使疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75；95%CI：0.64-0.89；P=0.001）；两组的中位PFS分别分为7.2个月和5.7个月；两组的ORR分别为26.7%和18.7%。非常值得惊喜的是，2022年ESMO更新的数据显示随访23.4个月主要研究终点OS仍然达到了统计学差异，中位OS分别为12.9个月和11.3个月（HR=0.76，95%CI：0.64~0.91）。

HIMALAYA研究：曲美木单抗联合度伐利尤单抗的获益在晚期HCC一、二线治疗中得到证实

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）是一种在活化T细胞上表达的细胞表面受体，参与下调T细胞激活。在小鼠中T细胞介导的肿瘤杀伤是通过阻断CTLA4的天然配体结合而增强的，如抗原提呈细胞上表达的B7.1 (CD80)和B7.2 (CD86)，曲美木单抗（Tremelimumab）是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，也是一种白细胞介素-2 （IL-2）激动剂，通过封锁CTLA4取消了其对“自身”抗原的耐受，导致抗肿瘤免疫增强和诱导自身免疫。目前Tremelimumab在各种实体癌的RCT取得了长足进展。有研究表明高剂量的抗CTLA4抗体较低剂量改善了OS，但相应的毒性增加[2]。

这一结论在二线和一线治疗晚期HCC完成的HIMALAYA Ⅱ期和Ⅲ期RCT研究中得到了证实，研究方案设计单次高剂量抗CTLA4抗体如曲美木单抗300 mg x 1或低剂量75 mg x 4联合度伐利尤单抗1500 mg。二线治疗的结果显示两组的中位OS分别为18.73个月11.30个月，ORR分别为25.0%和9.5%，不良反应耐受量好。在一线治疗中也显示联合组的中位OS达到16.4个月，只是令人感到意外的是与度伐利尤单抗单药组比较两组的中位PFS分别为3.78个月和3.65个月，ORR分别为20.1%和17.0%，无明显差异，耐受性良好。上述曲美木单抗和度伐利尤单抗联合在晚期HCC一、二线治疗结果是否会在晚期BTC获得同样的结果呢？

概念验证性研究IMMUCHEC结果为晚期BTC的未来临床研究及实践指明方向

IMMUCHEC研究属于前瞻性、多中心、随机、“概念验证性研究（proof-of-concept study）”，在德国16家中心纳入了138例患者以评估曲美木单抗（T）和度伐利尤单抗（D）联合化疗疗效，纳入成人、ECOG 0~1、病理确诊的转移性BTC或胆囊癌。主要研究终点是依据RECIST1.1评估的初治患者的ORR；次要终点是OS、PFS和安全性；探索性分析包括试验治疗组的综合疗效和安全性分析。

概念验证性研究的目的是为了验证某些概念或理论是否具有应用于真实世界的潜力而设计试验方案，旨在检测出药物对病理生理机制产生有临床意义的活性和临床疗效的初步证据，一般置于Ⅰ期临床和Ⅱ期的剂量范围研究之间，现在常与Ⅱ期的剂量范围研究合并。从IMMUCHEC研究方案分组的设计不难看出研究者的目的非常符合BTC临床治疗需要和目前流行的消化道肿瘤免疫检查点抑制剂联合化疗的研究设计思路，研究分为5组探索二个剂量和用法的T和D+吉西他滨单药或CisGem方案的疗效及安全性，此研究的研究方案设计比较复杂。研究设计见图1。

图1. IMMUCHEC研究设计 （引自ESMO 2022讲者大会报告）

研究结果表明了目前细胞毒性药物即CisGem方案做为标准的一线治疗在晚期BTC治疗中的地位，本研究中对照组的ORR、mOS、mPFS和AEs与ABC-02研究结果相近；其次由于固定剂量的D 1.5 g+不同剂量和用法的T 300mg x1/T 75 mg x4联合CisGem方案在疗效数据上和3级以上的AEs相近，三组疗效均优于单药吉西他滨和T+D+吉西他滨，但是3级以上的AEs发生率较高，说明免疫检查点抑制剂无论是PD-L1（TOPAZ-1研究）还是CTLA4抑制剂均须与化疗方案联合才是BTC未来临床研究和应用的方向；最后是在方案中E组D+CisGem方案的ORR 20.7%、mOS 12.87个月、mPFS 5.97个月，与B和D组相差并不大，因此晚期BTC治疗中是否需要抗PD-1或PD-L1与抗CTLA4抗体联合双免联合化疗需要从基础到了临床RCT研究证实其必要性，当然也有待于该研究后续报道遗传学改变、基因表达特征和免疫细胞群变化的相关性分析这项多组设计的结果。

图2. IMMUCHEC试验结果 （引自ESMO 2022研究摘要集）

参考文献

1. A. Vogel, et al. A randomized phase II trial of durvalumab and tremelIMUmab with gemcitabine or gemcitabine and cisplatin compared to gemcitabine and cisplatin in treatment-na?ve patients with CHolangio- and gallbladder Carcinoma (IMMUCHEC). Presented at: ESMO Congress 2022. Sep 9-13, 2022. Abstract 52MO.

2. Antonia S, et al. Safety and antitumour activity of durvalumab plus tremelimumab in non-small cell lung cancer: a multicentre, phase 1b study. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):299-308. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00544-6. Epub 2016 Feb 6. PMID: 26858122; PMCID: PMC5500167.